日本科学家又获诺奖：清华董晨评论

2018年诺贝尔生理学或医学奖获得者：詹姆斯·P·艾利森

2018年诺贝尔生理学或医学奖获得者：本庶佑 （Tasuku Honjo）

　　获奖理由：他们通过抑制免疫负调节机制，发现了新的癌症治疗方法。

　　复旦刚发科学大奖，即遭海内外科学家质疑

　　【摘要】昨天，饶毅在其微信发表短文：1901年的第一次诺奖就欠日本科学家一个奖。今天诺奖再度落免疫学领域。免疫学家，清华大学医学院院长告诉我们为什么日本应该获得诺奖。

　　詹姆斯·P·艾利森是谁？

　　撰文 | 王贝宁

　　艾利森在德克萨斯大学奥斯汀分校，于1969年和1973年，分别获得微生物学学士和生物学博士学位。1974至1977年间，艾莉森在斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute）完成博士后工作。2015年，他因“发现并发展了一种单克隆抗体疗法，促进免疫系统对抗癌症”获得拉斯克临床医学奖。

　　获奖传奇

　　T细胞是人体内一种免疫细胞，它不仅能够帮助我们抵御外来各种病原体（如细菌、病毒、真菌、寄生虫）的侵扰，还是体内的“免疫监视员”，能够及时发现并清除体内的异常细胞（如癌变的细胞），将某些疾病（如恶性肿瘤）扼杀在摇篮中。

　　恶性肿瘤患者体内T细胞的功能往往被抑制的，使肿瘤能够发展、扩散。T细胞能够发现异常信号，是因为它表面一种名为CD28的分子。该分子能与异常细胞表面的分子进行识别并结合，从而启动细胞内一系列反应，激活T细胞的免疫“杀伤”功能。在证实CD28分子在免疫激活中的重要作用之后，科学家们又发现，被激活的T细胞表面还有一个与CD28结构十分相似的蛋白——细胞毒T淋巴细胞相关抗原（cytotoxic tlymphocyte associated antigen 4, CTLA-4）。“结构决定性质”，CTLA-4的作用是不是也和CD28类似呢？

　　20世纪90年代，总结前人的研究后，詹姆斯·P·艾利森意识到，恰恰与它的兄弟CD28相反，CTLA-4可能起着免疫抑制的作用。同期，杰弗里·布鲁斯通与克雷格·B·汤普森组成的合作团队也想到了这一点。

　　1994年和1995年，布鲁斯通和艾利森各自通过研究，阐述了CTLA-4能够抑制T细胞活化。同年，华裔科学家麦德华（Tak Wah Mak）和美国免疫学家阿琳·H·夏普（Arlene H. Sharpe）分别在小鼠中敲除CTLA-4基因，发现小鼠在出生几周后，就因T细胞在多个器官广泛浸润活化而产生的“免疫风暴”而死亡，从而更加证实了布鲁斯通和艾利森的发现。

　　此前，恶性肿瘤的治疗主要集中在手术切除和通过药物、放射线杀死肿瘤细胞上，而麦德华和夏普的实验为艾利森提供了新的灵感：如果抑制CTLA-4的免疫抑制信号，也许就能重新活化T细胞，重启T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。

　　于是，艾利森和实验室的博士后戴纳·利奇(Dana Leach)设计出抗CTLA-4分子的抗体，将其注射入患有肿瘤的小鼠体内，期待其能与CTLA-4分子结合，“关闭”CTLA-4的免疫抑制功能。

　　结果不出所料：小鼠体内的免疫细胞开始攻击肿瘤了。此外，由于免疫系统具有“免疫记忆”功能，注射了抗CTLA-4抗体的小鼠拥有了对肿瘤的记忆：即使2个月后再向小鼠体内注射肿瘤细胞，免疫系统也能对其产生攻击。看来，通过激活免疫系统来治疗肿瘤的新思路是可以行得通的！

　　备受鼓舞的艾利森迫不及待地想在真正的肿瘤患者身上使用这种治疗。经过2年多的努力游说，终于有一家生物技术公司Medarex接受了免疫疗法——这一在当时看来非常超前的理念。2000年，Medarex公司按照艾利森的方法，制造出了能在人体使用的CTLA-4单克隆抗体——伊匹单抗（ipilimumab）。

　　2010年，伊匹单抗的第一个III期临床试验结果公布：与传统疗法相比，伊匹单抗能将晚期黑色素瘤（metastatic melanoma）的存活时间从6.4个月延长到10个月（P<0.001）。要知道，在此之前50%的患者在确诊后不到一年内就会死于这一恶性度极高的肿瘤。。 2011年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准伊匹单抗用于晚期黑色素瘤——这是第一个获批的肿瘤免疫疗法。继伊匹单抗之后，越来越多的免疫疗法，如抗PD-1抗体陆续出现，治疗范围也从黑色素瘤扩展到了其他多种肿瘤，由艾利森开启并发展的肿瘤免疫疗法方兴未艾。

　　解读：为什么是日本免疫学获得诺奖？

　　撰文 | 董晨（清华大学医学院教授）

　　日本的免疫学非常强大，多个学者做出了非常重要的贡献，推动了免疫学的发展。

　　坂口志文（Shimon Sakaguchi）发现了调节性T细胞，解释了人体免疫耐受的基本机制，调节性T细胞也常常被肿瘤利用来抵御免疫杀伤。

　　本庶佑（Tasuku Honjo）发现了PD1分子——一个重要的免疫检查点，针对它的药物成为广谱的肿瘤免疫治疗手段。他的另一个更主要的贡献是发现了AID分子，这个分子对于B细胞产生抗体是必不可少的。

　　审良静男（Shizuo Akira）在TOLL样受体方面做出非常优秀的工作，一直是全世界论文引用最高的生命科学家之一。

　　岸本三和（Tadamitsu Kishimoto）发现白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）及其受体和信号传导机制，其参与发现针对IL-6受体的药物开发，已经批准用于自身免疫疾病的治疗。

　　谷口维绍 （Tadatsugu Taniguchi ）克隆了干扰素和白细胞介素-2这些重要的免疫调节分子。

　　值得指出的是，日本政府非常重视免疫学，建设了世界水平的免疫学机构。他们在横滨建立了RIKEN的免疫学与过敏研究所。2010年前后，日本政府集中力量在大阪大学建立免疫学全球前沿中心，每年投入2亿美金，把审良静男, 谷口维绍和岸本三和等都纳入，重点打造诺奖团队。

　　所以说，日本免疫学的发展是与政府的支持以及大量而稳定的投入分不开的。

　　本庶佑是谁？

　　撰文 | 张欢

　　在将本庶佑的研究应用到医疗领域之前，癌症治疗领域最为常见的疗法是先识别出癌细胞，再进行针对性的治疗。而本庶佑博士则从癌症免疫学的角度切入，刺激免疫细胞的活性来治疗癌症。

　　1992年，本庶佑的研究团队第一次在T细胞上发现了PD-1分子。当时他们对PD-1的功能并不清楚。为了解PD-1的功能，研究团队花了一年的时间将小鼠的PD-1基因剔除，并观察其结果。六月后，研究团队解剖死亡小鼠发现，其身体的各部分都有问题。研究发现，缺乏PD-1会造成小鼠的自体免疫疾病，小鼠体内的免疫反应过强，攻击自身细胞。从某种意义上来说，PD-1 就相当于免疫系统的刹车器。

　　“癌症免疫疗法” 的思路即是通过人体自身的免疫系统消灭癌细胞。而抑制PD-1则能够活化 T细胞，刺激生物体内免疫功能，从而达到治疗癌症的目的。本庶佑在1999年发表了成果报告，但他没有因此止步，在接下来的研究中，他开始将这一研究结果应用于感染症或癌症方面的治疗。

　　

　　随后本庶佑博士带领他的研究团队，从 PD-1 抗体的动物实验开始，之后又与药厂合作在美国及日本进行针对PD1的新药研发，2014年PD1阻断药物纳武单抗OPDIVO（Nivolumab）在日本首先获得批准。这一新药作为具有划时代意义的“癌症免疫疗法”备受世界瞩目。该疗法同时也被Science评选为2013年的 “年度突破” 之一。

　　和传统的抗癌药物相比，纳武单抗的优势突出：首先它可以针对任何癌症；第二它的副作用小；第三，即便是癌症晚期，如果一开始有疗效，就能一直有效，可以多次投药。这与靶向药物不同，靶向药物主要与抑制特定类型癌症增殖的因子相关，阻碍免疫检查点类的药物能够成为治疗各种类型癌症的广谱药物。本庶佑预测：“不久的将来，现在的抗癌药物几乎都将不再使用，所有的癌症都会用 PD-1 抗体来治疗。”但药物昂贵的价格，以及对不同患者的疗效，将是该药物接下来需要面对的重要课题。

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