路易斯维尔大学学者解读诺奖：猛人PD-1的逆袭

　　作者徐鑫，系University of Louisville研究人员

　　公元1992年，潜流涌动的年头，猛人PD-1，被一个叫Honjo的日本人轻轻唤起。

　　1992年是一个不平凡的年头，但PD-1出生时，天上没有任何异兆。PD-1似乎只是在细胞程序性死亡中打酱油的免疫球蛋白超家族成员之一，看起来只是一个垃圾股，因此只在一个叫EMBO J的杂志上做了简单的介绍。

　　在PD-1出生时，P53已经名震江湖。这个只比PD-1早发现13年的分子，由于在细胞周期调控、DNA损伤、癌症发生等领域的重要作用，吸引了无数追逐。PD-1出生一年后的1993年，当PD-1的研究论文依然寥若晨星的时候，P53已被科学界的时代杂志Science评为明星分子。多年后，P53研究节节攀升，如今相关研究论文已达到70000多篇。

　　比P53稍晚些的Ras也是含着金汤匙出生的。这个癌蛋白最初作为癌症的病毒学说的一个证明而出现，后来又成为癌症治疗的分子靶标。现在Ras相关论文50000多篇。

　　再晚些的HER2一出生就被Science报道，后来更是有无数的制药公司打它的主意，目前针对HER2的抗体药物是乳腺癌靶向治疗的标准之一。

　　甚至比PD-1出生还要晚些的BRCA1、BRCA2都似乎后来居上，迅速成为各大杂志抢夺的焦点。这些基因由于在乳腺癌、卵巢癌的预判上的作用，成为乳腺癌早期检测的首选；以此为基础的基因公司，每年有几十亿的营业额，养活了上千名员工。

　　即使是同在细胞死亡领域的Bcl-2，从一开始惊才艳羡，注定成名。PD-1出生的这一年，整个分子生物学领域都笼罩在细胞程序化死亡的阴影之下，大地上的巨人，唯有Bcl-2，冠盖满京华，而PD-1，斯人独憔悴。

　　恒星没有行星耀眼，那是因为它更加深远。PD-1在对自己的安慰中，度过了漫长而寂寞的岁月。

　　二

　　灿烂的烟火还需要夜空，科学发展史上常常有东成而西就。PD-1也是如此。

　　地球东部Honjo发现PD-1后7年的1999，地球西部的LiepingChen见证了B7-H1的发现，这是一个对免疫反应发挥负调控作用的蛋白。谁也没有想到，B7-H1和PD-1是天作之合。

　　2000年，Honjo实验室的Gordon Freeman证实B7-H1与PD-1结合，负调控淋巴细胞的激活，而且，Freeman把B7-H1更名为PD-L1。从此之后，Lieping Chen和Freeman就各唱各的，我叫我的B7-H1，你唱你的PD-L1。但在公众中，PD-L1叫的似乎更响，可能因为看到PD-L1，就能想到PD-1，就像看到居里夫人就想到居里一样。

　　窗户纸就这样捅破了，其实很简单：PD-1是一把T细胞活性的刹车，PD-L1就是踏在刹车上的那只脚。

　　2001年的时候，已经独立的Freeman又发现了第二只脚：PD-L2。

　　就在这一年，Honjo还发现了PD-1缺陷小鼠能造成自免疫性心肌扩张，进一步证实了PD-1在T细胞激活的负调控方面的作用。这是一个搞出一个敲除鼠就能在Nature上灌水的美好时代，从此以后，这样的机会就一去不返了。

　　三

　　肿瘤是人类的梦魇，叫醒梦中人的，有手术、化疗、放射性治疗和靶向治疗。科研中的宠儿不见得是临床上的王者。P53虽然有着众多的研究，但是很难在临床上作为一个靶向的分子。Ras虽然是肿瘤中突变最多的基因之一，但是针对它的抑制剂从未成功过。当然HER2、Bcl-2的抑制剂在临床上都取得了一定的成功。但是这些都不是非常好的靶。PD-1作为肿瘤治疗的分子靶标使以前所有的靶标黯然失色。

　　PD-1的三伯乐包括搞免疫的Honjo，Freeman和搞肿瘤的Lieping Chen。PD-1在肿瘤中的作用的功臣首推Lieping Chen。2003年起，Lieping Chen就采用针对PD-L1抗体阻遏的方法来治疗癌症，并取得了实验上的成功，为临床奠定了坚实的基础。

　　在Lieping Chen砍出破竹的第一刀之后，听到的就是PD-1抑制剂劈开肿瘤治疗的噼啪声了。

　　第一声巨响发生在2012年，PD-1发现的30年之后，德川家康说人生如负重远行，不可急躁，诚不我欺也。这一年，发表在新英格兰医学杂志，临床医生眼中的圣杯一样的杂志上的两篇文章，发现PD-1抗体的效果很好。有多好呢？非小细胞肺癌的反应率达到18%，黑色素瘤的反应率28%，肾癌的反应率27%。

　　接下来就响声不断，令人应接不暇了。2013年到2015年，至少有7篇文章发表于新英格兰医学杂志。

　　如果上面的反应率不能说明问题的话，让我们看一个例子。非小细胞肺癌是一种比较顽固的肿瘤，根据情况可能首先选择手术、化疗。化疗中常用顺铂，顺铂不好用的话常采用多西他赛。使用多西他赛的时候，基本上就是肿瘤晚期或转移时，也就是很棘手的时候了。在这个时候，PD-1抑制剂同多西他赛相比，有哪些优势呢？在一项非小细胞肺癌临床研究中，采用多西他赛的组，总生存月中位数是6个月，采用PD-1抑制剂Nivolumab的则是9.2个月；多西他赛组总生存率24%，Nivolumab组总生存率42%，采用Nivolumab病人死亡率降低41%；有人说PD-1抑制剂反应率低，比如这项研究中PD-1抑制剂反应率20%，但多西他赛反应率只有9%；而且，很重要的一点是同多西他赛55%的3到4级副作用相比，PD-1抑制剂的3到4级副作用率只有7%。

　　如果说科研文章是专家间的对话，专利批准就是有话语权者的宣言。

　　PD-1的抗体Nivolumab（商品名Opdivo）在2014年获得FDA批准治疗晚期黑色素瘤，2015年又被进一步批准治疗非小细胞肺癌。

　　PD-1的另一个抗体Pembrolizumab（商品名Keytruda）也在2014年获得FDA批准治疗某些晚期的黑色素瘤患者。

　　四

　　如果说科研文章是专家间的对话，专利批准就是有话语权者的宣言，媒体传播则是高调的扬声器，而网络，则常常是变奏的开始。

　　PD-1抗体目前只对黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌等有效，对霍奇金淋巴瘤表现出非常好的反应率，但还没有得到进一步的证实。密云不雨，得到的可能是甘霖，也可能是暴风。

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