深度对话|张丹:新药研发最理想的策略是从临床一期开始走国际多中心道路

段景源/文

2月10日对于很多医学人来说是一个不眠之夜。虽然是国内时间凌晨，但行业参与并未受到影响。事实上，俞说它正在等待一个结果。更重要的是，当国产药大举出海，面对即将进入的市场和患者差异，以及另一套监管体系，拿到FDA的审核批准，就等于拿到了准入票。有了这个公开的机会，我们可以对FDA的审评规则和研究要求有更清晰、更直观的了解。不管结果如何，这次ODAC会议提出了许多实际问题。另一个无法回避的问题是，与FDA“对抗”后，未来面对保险赔付体系，这只是出海的第一步。

日前，财经网专访了俄罗斯工程院外籍院士、昆翎医药联合创始人张丹博士，详解了医药企业在出海过程中的临床设计、注册申报等多个环节的细则，以及在ICH指导下，备受关注的E5与E17原则，“桥接试验”和“国际多中心试验”的差异与选择。

张丹博士目前是国家“十三五”重大新药创制的责任专家，参与了国家医药产品管理局药审中心的技术指南制定、新药临床评价、药审员培训等工作。目前担任国际ICH E19 IFPMA专家委员会组长，NMPA ICH工作组专家。

俄罗斯工程院外籍院士、昆凌医学联合创始人张丹博士

由于财经网：此次通过单个国家的研究数据进行申报，FDA认为越来越多的药物申报与国际共识指南ICH E17不符，并未将多区域临床试验作为全球药物研发的首选方法。认为FDA的单个国家试验通常需要桥接研究，与全球多中心临床试验相比，延迟了药物审批的时间。

选择“桥接试验”还是“国际多中心临床试验”，应该如何开展？“桥接试验”这条路完全走不通了吗？

如果张丹博士：III期试验的设计与FDA的要求差距过大，单纯的FDA搭桥试验是无法弥补原设计中的缺陷的。如果之前试验的设计符合要求，在这种情况下通过桥接试验证明没有种族差异可能是可行的。

但是，最理想的新药开发的策略，仍旧是从临床一期开始就走国际多中心的道路。不仅能探索剂量攀升的问题，还能解决不同种族间的差异问题。

2017年，中国财经网：,加入ICH。在上述E5、E17等一系列指导原则的支持下，统一了成员国审查批准的临床试验、生产标准和动物实验的技术标准，统一结果的数据全球互认。数据互认的前提是什么？

张丹博士：数据互认的前提条件是符合ICH指南；国家之间可以互相检查；此外，还需要与申请地的监管部门达成协议。美国FDA通常要求两个关键的临床研究。这次用于申报的临床研究被FDA受理，但如果不足，会要求补充。

【链接：美国FDA肿瘤卓越中心主任Pazdur发表的一篇文章，当中指出：

（此前）与1998年的ICH E5 指南文件一致，监管当局要求提供更多的数据并进行桥接试验。桥试验是为在一个新的地区登记提供补充数据，以便将MRCT的结果推广到该地区。

但内外因素存在潜在差异，桥测不一定能完全解决普遍性的担忧，因为桥测规模更小，非随机，取决于应答率或PD比较，而不是MRCT采用的总体生存率等终点。

2017E17基于E5的原理，体现了国际多中心测试优于单国测试。MRCTs更有效地促进药物开发，避免重复，允许更早的创新，加强基础设施建设，尽快建立新的治疗标准，这些都可能影响后续的药物开发。

MRCTs要求在一个前瞻性方案中反映对整个人群的治疗效果。包括不同国家、民族、种族及其内外差异的试验人群，可以在一次试验中评价药物疗效的一致性，而不是在不同时间对不同方案的试验进行交叉比较。】

年，ICH 提供了额外的指导文件E17, 讨论了使用MRCTs的并行全球注册策略。's辛迪鲁单抗被报道为无进展生存期(PFS)，但根据FDA的数据，非小细胞肺癌(NSCLC)的批准至少有7个(自2019年以来)，基本上都以总生存期(OS)为终点，FDA ra

的试验是否足够。

选择不同的试验终点有什么差异？针对不同瘤肿进行试验，应该如何选择试验终点？

张丹博士：通常情况下，OS是行业公认的金标准，因为OS是最客观的，不容易造假，方便核查。但以OS作为试验终点，最大的问题在于平均花费的时间更长，在某些情况下可能需要入组更多病例，通过更长时间进行观察，才能得到有意义的数据和结论。此外，OS会受到多种因素的影响，以患者死亡作为临床终点，会受到多种与疾病本身无关因素的影响。

有很多替代性的指标，比如PFS、DFS、ORR等，在某些条件下，药监局也会接受其他的指标。

但值得注意的是，要使用PFS作为指标，必须满足一系列的前提条件，通常需要随机、前瞻、对照试验才有意义，且必须保持盲态，如果不是盲态，PFS将不够客观。

此外，更重要的是，PFS的“P”是progression，即疾病进展，这就需要通过影像、病理等方法来进行判断，都要实行中心盲态阅读，这样才更加客观。如果开展国际多中心临床试验，更需要相同标准来判断影像结果，质量标准差距较大，很难形成统一的判断标准。

选择使用哪一指标是事先确定的，什么时候FDA同意使用PFS，什么时候必须OS，要在开展关键性临床实验之前就取得FDA的认可。

此次，FDA没有事先同意使用PFS作为临床终点。虽然此次会议上信达/礼来也提出，他们的OS效果很好，但只是凑巧得到的结果，即使后期分析时OS表现出较好的趋势，但在临床试验设计时没有以OS作为主要观察指标，而是选择了PFS且未获得FDA的批准。

财经网：据您的经验，通常会在怎样的情况下，FDA会批准以PFS作为临床试验终点进行申报？

张丹博士：最关键的是，如果存在极大的未被满足的临床需求，在某一疾病领域，多年来药物研发毫无进展，而当前治疗手段效果较差，或者针对罕见病的药物研发，这时FDA可能会采用更加灵活的审批方式，使用的可能是“预测临床获益合理可能性”的替代终点，而不是临床试验更为耗时的临床获益终点。

财经网：在ORIENT-11开展临床入组时，尽管K药已经获批，但仍不能算是中国的标准治疗，彼时化疗仍是晚期NSCLC患者的主要治疗方案。但是FDA认为，2018年8月20日Keytruda联合化疗即获批用于治疗非鳞状NSCLC，ORIENT-11在此之后才启动，在美国临床一线疗法已经从化疗变为免疫治疗+化疗联合治疗。

面对各地的SOC（standard of care，标准治疗）不一致的情况，应该如何设计试验，选择临床指标、对照药物等？

张丹博士：如何设计统一的多中心临床试验支持多国申报，ICH E17指南明确说明，同个方案要通过所有人申报国家的药监部门的批准，通过与多个国家药监部门的沟通，确定一个各地均能接受的方案，总之要与两个国家的药监系统开会咨询意见。

在临床试验开展前要咨询药监部门，申办方与监管部门以书面的形式共同形成了会议纪要，这就意味着临床试验设计获得了认可，不会因为SOC的改变再改变临床设计。

财经网：这次申办方强调表示，和FDA保持沟通并收获了积极反馈，但FDA认为，这个项目从启动到中期结果出来之前都没知会FDA。什么原因产生了这样的出入？通常情况下，在什么时间，怎样的频次进行沟通，是最有效的？

张丹博士：矛盾点在于，在开展关键性三期临床研究前，无论是试验方法、观察指标、对照标准的选择，确定设计方案时是否与美国FDA进行了充分沟通，而不是形成了既成事实，完成了试验拿到了数据，再进行沟通。

通常情况，一个临床试验注册号下，只有两次与FDA开会的机会，一次是在申请临床批文前召开的pre-IND会议，第二次则是关键性临床研究启动前，要对临床研究方案与FDA开会讨论，形成的方案将会支持未来NDA的申报。一般情况下仅有两次面对面开会的机会，且每次会议时间不超过一小时。

此外，如果获得了突破性疗法的认定，FDA也可能会增加双方开会讨论的次数。

财经网：美国的药品定价和报销体系是怎样的？

张丹博士：美国要求有严格的成本效益分析的结果，从而确定国家给予的和商报报销的比率，中间还有PBM做更有效的管理，通常情况下，只要获批，就可以报销，但是医生是否使用与能否报销是没有关系的。